¿Quién inhibe el GABA?

Más allá del simple bloqueo: Explorando los mecanismos que inhiben la acción del GABA

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central. Su función crucial radica en modular la excitabilidad neuronal, previniendo la sobreactivación y manteniendo la homeostasis cerebral. La inhibición GABAérgica se produce mediante la apertura de canales de cloro, permitiendo el influjo de iones de cloro (Cl-) a la neurona postsináptica, hiperpolarizándola y reduciendo así la probabilidad de que genere un potencial de acción. Sin embargo, la simple afirmación de que la inhibición del GABA ocurre cuando el canal de cloro se cierra es una simplificación excesiva y, en cierto modo, incorrecta. No es que el canal se cierre directamente para inhibir al GABA, sino que existen diversos mecanismos que interfieren con su función normal, impidiendo la inhibición.

En lugar de hablar de una inhibición del GABA, sería más preciso hablar de la disminución de la actividad GABAérgica. Esta disminución se puede lograr a través de diferentes blancos moleculares y mecanismos:

1. Interferencia con la unión del GABA al receptor: Diversas sustancias pueden competir con el GABA por su sitio de unión en los receptores GABA_A y GABA_B. Estos competidores actúan como antagonistas, impidiendo que el GABA se una y active el receptor. Ejemplos incluyen:

• Pesticidas organoclorinados: Algunos insecticidas, como el DDT, actúan como antagonistas de los receptores GABA_A, provocando hiperactividad neuronal y, en consecuencia, efectos tóxicos.
• Bicuculina: Una toxina natural que se une selectivamente al receptor GABA_A, bloqueando la acción del GABA. Se utiliza en investigaciones neurocientíficas para estudiar la función de este receptor.
• ciertas benzodiazepinas en dosis altas: Aunque en dosis terapéuticas potencian la acción del GABA, dosis excesivas pueden saturar el receptor y generar efectos inhibitorios indirectos.

2. Interferencia con la señalización intracelular: Incluso si el GABA se une al receptor, la transmisión de la señal puede ser interrumpida. Esto puede ocurrir a través de:

• Modulación de los canales de cloro: Algunas sustancias pueden actuar sobre los canales de cloro, alterando su conductancia o su sensibilidad al GABA. Esto puede llevar a una disminución de la corriente de cloro inducida por el GABA, debilitando la inhibición sináptica.
• Alteración de la síntesis o liberación de GABA: Una disminución en la producción o liberación del neurotransmisor GABA también reduce la inhibición. Esto puede ocurrir por déficit enzimáticos o por la acción de ciertas toxinas.

3. Modificación de la expresión genética de los receptores GABA: A largo plazo, la expresión genética de los receptores GABA puede ser alterada por factores ambientales o patológicos. Una disminución en la expresión de los receptores GABA_A o GABA_B resultaría en una menor sensibilidad a la acción inhibitoria del GABA.

En resumen, la inhibición de la actividad GABAérgica es un proceso complejo que involucra múltiples mecanismos y blancos moleculares. Decir simplemente que se produce cuando el canal de cloro se cierra es una simplificación que no refleja la riqueza y la complejidad de los procesos involucrados. Comprender estos mecanismos es crucial para el desarrollo de tratamientos para trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción GABAérgica, como la epilepsia, la ansiedad y los trastornos del sueño. La investigación en este campo continúa ofreciendo una mayor comprensión de la intrincada regulación de este neurotransmisor esencial.